生物毒素类新药开发新进展

从陆地到海洋，自然界有无数生物能分泌出剧毒的生物毒素。这些生物包括毒蛇、蝎子、毒蜘蛛、毒蛙、蟾蜍、毒蜗牛、河鲀鱼、海葵等等。生物毒素虽毒性有强有弱，但它们基本上都是蛋白质－－多肽类物质。从理论上讲，它们均由氨基酸分子构成，这也是生物毒素与生物碱专业的不同之处。随着医学科学与生理学理论的不断发展，人们认识到许多生物毒素可成为宝贵的新药来源。例如目前国际市场上畅销的降血压药卡托普利（巯甲丙脯酸）即为人们模拟喹蛇蛇毒中一种小分子多肽物质的结构而开发成功的一类新型降压药。随后上市的依那普利、赖诺普利等等均不模拟蛇毒分子结构而合成的降血压良药。正在开发中的其它来自生物毒素的新药有：

一、强力止痛剂

海洋中有一种名为“芋螺”的海洋生物，它能分泌出剧毒的ω－芋螺毒素。据分析，该毒素系由25－29个氨基酸残基和3个氢键构成的多肽类物质。ω－芋螺毒素能阻滞人的神经与肌肉中的兴奋细胞的钙离子通道，从而使人体因肌肉麻痹而死。国外药物学家根据的分子结构，人工合成出一种名为Ziconotide的新药。临床试验表明，此药能抑制人体的强烈疼痛，因为它能作用于脊髓神经中N型钙离子通道，使疼痛信号传递受阻，从而发挥镇痛作用。Ziconotide有望成为继吗啡之后又一只强止痛剂，而且无成瘾性。

二、预防心肌梗塞的新药

心肌梗塞系因血小板凝集后形成血栓，阻塞动脉血管，造成心肌缺血坏死。国外在开发蛇毒的抗凝血素方面已取得重大进展。美国研究人员在栖息在美国南方的小响尾蛇的毒液中分离出一种抗凝血素，它能与人的血小板表面受体结合，从而防止致命的血小板与血液中的血纤维蛋白原结合而形成致命的血栓。科学分析表明，小响尾蛇的蛇毒中含有两种不同的抗凝素，它们的分子结构均为“精氨酸＋甘氨酸＋天冬氨酸”（A＋G＋A）。科研人员根据小响尾蛇蛇毒的这一分子结构，开发出两种环型多肽类新型药物：Eptifitatide与tirofitan。这两种药物均为新一代抗凝血药，其抗凝血作用远远胜过阿司匹林的抗凝血效果。在美国所做的大规模临床试验（共有18000名有心肌梗塞危险的病人参加）的结果证实：这两种新药无论单独使用或与其它抗凝血药物配伍使用，均可有效降低心肌梗塞等严重心血管意外的发生率。

三、新型抗糖尿病药与强力减肥药

在美国的亚里桑那州和新墨西哥州的沙漠里生活着一种名为“希拉毒蜥”的有毒蜥蝎。在“希拉毒蜥”的有毒唾液中含有一种小分子蛋白，名为伸展蛋白，其分子结构与人体内的胰高血糖素（一种多肽）极为相似。研究表明：伸展蛋白可与人体内的GLP－1受体结合，并刺激胰岛细胞大量分泌出胰岛素，从而有显著降糖效果，且降糖作用长达4－5小时之久。更可喜的是，在“希拉毒蜥”毒液中分离出的伸展蛋白可促进实验动物的体重明显下降，故具有减肥作用。后恒河猴等高等动物身上所做实验表明：伸展蛋白－4有望成为新一代降血糖药与减肥药物。

四、蛇毒的其它新应用

台湾学者在百步蛇分泌的蛇毒中分离出一种分子结构类似于凝血酶类蛋白酶的新多肽物质（学名为Acutin），它能阻滞血管内上皮细胞的αVβ3与生长素结合，从而防止形成新的血管，这在肿瘤治疗中极为重要。现代医学研究证实，所有实体肿瘤无一例外均需要不断刺激瘤体附近长出密集的血管网，以便为肿瘤组织源源不断地提供养料。试验结果表明：来自百步蛇毒的Acutin能阻止肿瘤周围的新血管网形成，这表明切断了肿瘤赖以生长的“供给线”，故Acutin有望成为一种新型抗肿瘤药物。

生物毒素的其它新应用包括：欧洲药物学家利用微量注射肉毒素的方法消除妇女面部皱纹获得成功。内毒素是一种剧毒的生物毒素（1克内毒素可毒死1百万只小鼠），迄今为止欧洲药物学家已开发出多种内毒素的新用途，其中包括治疗严重风湿性关节炎引起的手关节僵硬以及其它一系列令人感兴趣的新用途。

马来西亚科学家利用马来毒蟒的毒液中分离出的小分子多肽物质治疗缺血性中风和脑梗塞及其它血栓性疾病。

展望21世纪，生物毒素无疑将成为有重大临床价值的新药的宝贵来源。

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